慢性髓性白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病，占成人白血病总数的15%-20%，各个年龄组中均可发生。这种疾病由两条染色体之间的遗传物质重排引起。

在CML患者中，9号染色体上ABL1基因的一部分与22号染色体上的BCR基因融合。这就在22号染色体上产生了一个异常的融合基因，称为BCR::ABL1，也就是著名的费城染色体。

不过，人们对CML的发展轨迹、BCR::ABL1克隆扩增的速度以及它如何促进疾病进展还知之甚少。

近日，Wellcome Sanger研究所和剑桥大学等机构的研究人员分析了BCR::ABL1首次出现在血细胞中的时间，以及携带这种基因融合的细胞如何快速增殖，从而引发白血病。

这项研究成果于4月9日发表在《Nature》杂志上，有助于科学界了解这种异常融合基因的致癌能力有多强。

研究人员利用DNA测序技术分析了9名CML患者的1,013个血细胞的全基因组，这些患者的年龄从22岁到81岁不等。之后，他们利用在这些基因组中发现的遗传变化来研究这些细胞之间的祖先关系。

这就类似于创建细胞的家谱（也就是系统发育树），让研究人员能够回顾过去，了解肿瘤细胞是如何随时间而生长的，以及两种基因的异常融合何时发生并促进癌症生长。

CML患者的系统发育树显示，BCR::ABL1融合基因通常出现在确诊前的3至14年。一旦融合发生，肿瘤克隆就会快速生长，有时每年的生长速度超过100,000%，这表明融合基因具有独特的强大能力来驱动这种疾病。

有趣的是，这远远超过了其他血癌和实体瘤的生长速度，后者往往发展得更慢，在多年时间内积累了多个基因突变。与其他癌症相比，CML的独特之处不仅在于快速生长，而且这种生长是由单个基因变异驱动的。

研究人员还发现，年龄会影响肿瘤的生长速度，与老年患者相比，年轻患者的癌细胞增殖速度要快得多。他们还发现，癌细胞快速生长的CML患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应答状况不佳，TKI是CML的标准治疗方法。

由于五分之一的患者对TKI不产生应答，这项研究对在临床环境中考虑癌细胞的生长速度具有重要意义。不过，研究人员指出，需要在更大的患者群体中开展进一步研究来验证这一点。

为了调查人们是否可能携带BCR::ABL1而不表现出症状，研究人员还分析了“All of Us”队列中20多万参与者的测序数据和健康记录。他们发现，几乎所有携带BCR::ABL1的个体后来都被诊断出患有血液疾病，因此他们认为，BCR::ABL1克隆扩增但不出现后续症状的可能性极低。

总的来说，这些结果表明，BCR::ABL1融合基因具有与众不同的强大能力，可驱动CML中的癌细胞生长，而且不同患者的生长速度存在差异，这些信息有助于未来更好地预测患者对治疗的应答。

通讯作者、剑桥大学血液病学家、Wellcome Sanger研究所的Jyoti Nangalia博士说：“我们的研究表明，与实体瘤和其他血癌相比，慢性髓性白血病是一个异类。”

“这项研究表明，慢性髓性白血病细胞在确诊前的几年到十几年内经历了令人难以置信的快速生长，而对于大多数癌症来说，从突变到临床表现需要几十年的时间。这项工作将帮助我们了解如何对目前治疗效果不佳的患者进行优化。”