每个人的生殖系基因组都包含数百万个基因变异，这种独特组合影响一生中几乎所有的生物学过程。许多研究都证明了生殖系基因组学的重要性，从癌症风险评估到定制疗法开发。然而，人们对生殖系变异对癌症蛋白质组和翻译后修饰（PTM）的影响还知之甚少。

近日，美国圣路易斯华盛顿大学、Broad研究所和西班牙Josep Carreras白血病研究所等机构领导的大型研究团队采用“精准蛋白质组学”方法，探究了常见和罕见的生殖系变异如何影响癌症患者的蛋白表达、稳定性、结构和翻译后修饰。

这项研究成果于4月14日发表在《Cell》杂志上。

共同通讯作者、华盛顿大学医学院丁莉（Li Ding）教授认为，这项工作“增进了我们对遗传性癌症易感性的认知，为制定个性化的癌症预防和治疗策略提供了信息”。

在这项研究中，研究人员分析了1,064名癌症患者（覆盖10种癌症类型）的肿瘤样本和配对正常样本的多组学数据，包括基于质谱的蛋白质组图谱、外显子组序列、RNA序列数据和磷酸化蛋白质组数据。

他们统计了近33.75万个蛋白质编码生殖系变异对蛋白质表达和功能的影响，发现了119个影响RNA或蛋白表达的致病性（P）或可能致病性（LP）变异。

“在一片突变混乱中，生殖系变异发挥着至关重要的作用，可以促进或制约癌症进化，决定许多临床相关现象的可能性：从癌症驱动突变到针对癌细胞的免疫反应，”作者写道。

他们指出，“蛋白质组学带来的深入见解阐明了这种复杂性，揭示了蛋白质功能的改变在致癌过程中发挥关键作用”。

研究人员揭示了BRCA、ERBB2或MAP2K2等基因中与罕见变异相关的蛋白质丰度、结构和磷酸化变化。此外，他们还阐明了常见生殖系变异的潜在蛋白质组影响。

“尽管这些常见变异本身不会显著影响癌症风险，但它们可以共同作用，影响关键的癌症通路，”丁莉谈道。

通过引入全基因组序列、数量性状位点（QTL）及其他数据，研究人员还梳理了生殖系变异对基因调控、肽段表达、蛋白质稳定性以及翻译后修饰的影响，这些都有可能影响癌症的进展和轨迹。

“我们的研究结果表明，生殖系变异不仅仅与蛋白质水平有关，还可能因氨基酸背景的变化而介导特定蛋白质残基的翻译后修饰，进而影响致癌信号通路，”作者报告称。

此外，研究人员还利用祖先预测和gnomAD数据库中的数据，研究了不同群体之间癌症相关生殖系变异的等位基因频率差异，包括欧洲、美洲、东亚、南亚和非洲祖先群体。

作者解释说，这些结果“表明精准蛋白质组学可以为患者的风险分层以及预防和干预提供信息”。

基于这些信息，研究人员建立了癌症特异性和患者特异性的多基因风险评分（PRS），并证明这些评分可以根据疾病的侵袭性对患者进行分层。

目前，研究团队正在努力揭开与癌症风险或癌症进展有关的生殖系变异对不同细胞类型的特异性影响。

“我们正在利用单细胞数据研究生殖系变异对不同细胞类型的功能影响，”丁莉说。“通过整合生殖系变异信息和单细胞转录组及表观基因组数据，我们的目标是揭示遗传变异如何影响基因调控和细胞行为。”

更广泛地说，研究人员希望目前的工作能“为未来的研究奠定基础，并成为推动精准肿瘤学和遗传风险评估工作的宝贵资源”。