近40年前发现的一种能够刺激红细胞生成的蛋白质在抑制免疫系统对癌症的反应方面发挥着令人惊讶的关键作用。

阻断这种蛋白质的活性会使小鼠体内原本“冷”或免疫抵抗的肝脏肿瘤变成充满抗癌免疫细胞的“热”肿瘤。当与进一步激活这些免疫细胞对抗癌症的免疫疗法相结合时，这种治疗导致大多数小鼠现有的肝脏肿瘤完全消退。接受治疗的动物在实验期间存活。相比之下，对照组的动物只存活了几周。

病理学和医学教授Edgar Engleman说：“这是我们对免疫系统如何在癌症中开启和关闭的理解上的一个根本性突破。”“我对这一发现感到非常兴奋，我希望针对我们发现的机制的治疗方法能够迅速推进人体试验。”

Engleman是这项研究的资深作者，该研究将于4月24日在线发表在《科学》杂志上。基础生命研究科学家David Kung-Chun Chiu博士是这项研究的主要作者。

可能适用于许多癌症

虽然这项工作是在小鼠身上完成的，但有强烈的迹象表明，这种名为促红细胞生成素（EPO）的蛋白质在许多类型的人类癌症中起着类似的作用。

“十多年前的研究表明，给患有贫血的癌症患者注射促红细胞生成素（EPO）来刺激红细胞的形成，会加速肿瘤的生长，”Engleman说。

这种联系是如此惊人，以至于2007年，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）要求在该药上贴上黑色的警告标签，警告癌症患者不要使用该药。研究人员还发现，患者预后与肿瘤中自然产生的EPO及其受体水平之间存在明显的相关性。

“那些旧的报告清楚地表明，肿瘤中EPO或EPOR越多，患者的情况就越糟，”Engleman说。“但直到现在，EPO和癌症免疫之间的联系才被发现。事实上，我们花了很长时间和大量的实验才使我们相信促生成素在阻断对癌症的免疫反应中起着重要作用，因为促生成素是一种红细胞生长因子。”

Chiu开发并研究了基因组编辑技术，创建了几种肝癌小鼠模型，以研究肝脏肿瘤如何发展和对治疗的反应。每个模型都概括了在人类肝癌亚型中发现的特定突变、组织学和对批准疗法的反应。肿瘤的形成是通过将与肝癌相关的编码蛋白质的DNA组合注射到动物的尾静脉或将肝癌细胞植入动物的肝脏来诱导的。

研究人员对一种针对免疫细胞T细胞的PD-1分子的普通免疫疗法对癌症生长的影响很感兴趣。与PD-1结合阻断了癌细胞抑制T细胞活性的能力。抗pd -1疗法，包括一种商业化的名为Keytruda的疗法，通常用于治疗多种类型的人类癌症，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和某些类型的肺癌。在某些情况下，它们已经改变了病人的治疗结果。但绝大多数肿瘤，包括大多数肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌，对这种治疗都有抗药性。

研究人员发现，与在人类肝癌中观察到的情况类似，一些突变组合导致肝脏肿瘤的发展，而这些肿瘤在很大程度上被免疫系统忽略，使它们具有免疫特权，或称为免疫冷。当动物接受抗pd -1治疗时，这些肿瘤并没有缩小，因为肿瘤中很少有T细胞存在。

与冷肿瘤相反，其他突变导致充满T细胞的热肿瘤或“发炎”肿瘤。这些肿瘤对抗pd1治疗高度敏感，从而触发T细胞攻击癌症。

出乎意料的是，与热肿瘤相比，冷肿瘤显示出较高的EPO水平。这种增加很可能是由寒冷肿瘤中普遍存在的缺氧微环境引起的。缺氧诱导癌细胞产生蛋白质，进而增加促红细胞生成素的产生，从而产生更多的红细胞来对抗低氧水平。

“肿瘤中的缺氧已经研究了几十年，”Engleman说。“包括我在内的所有人都没有意识到，在这种情况下，EPO除了作为红细胞生长因子之外，还能起到其他作用。”

出于好奇，研究人员求助于现有的数据库，以证实EPO水平升高与肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌和皮肤癌患者较差的生存率有关。然后，他们对肿瘤细胞制造EPO的能力进行了修补，并对动物肝脏肿瘤中发生的情况感到惊讶。

他们发现，当肿瘤被修饰成不能产生EPO时，导致冷肿瘤发展的突变反而会导致热肿瘤。相反，那些先前被免疫系统成功根除的肿瘤，当它们被改造成产生高水平的EPO时，就会茁壮成长。

进一步详尽的研究表明，在冷肿瘤中，肿瘤细胞制造并分泌EPO， EPO与免疫细胞巨噬细胞表面的受体结合。然后巨噬细胞转换到免疫抑制的角色，赶走杀死癌症的T细胞，降低它们的活性。

当研究人员研究同时阻断EPO信号通路和抗pd -1通路的组合效应时，这种EPO调节的肿瘤细胞和巨噬细胞之间串扰的重要性清楚地显示出来。

在这些实验中，用对照或抗pd -1治疗的冷肝肿瘤小鼠在肿瘤诱导后没有存活超过8周。相比之下，40%的巨噬细胞不能产生EPO受体的小鼠在肿瘤诱导后存活了18周，实验终止。当给缺乏EPO受体的小鼠抗pd -1治疗时，所有动物在实验期间都存活了下来。

“很简单，如果你通过降低激素水平或阻断巨噬细胞上的受体来去除这种EPO信号，你不仅可以减少肿瘤的生长，还可以使肿瘤消退，同时对抗pd -1治疗具有敏感性。”

Engleman和他的同事现在正在设计针对人类癌症中EPO信号的治疗方法。非特异性靶向EPO蛋白可能导致贫血，Engleman推测这可能是一种有效的癌症治疗的可接受的权衡。另一种方法是选择性阻断肿瘤巨噬细胞表面的EPO受体。

“我仍然对这个发现感到惊讶，”Engleman说。“并不是每个肿瘤都会以同样的方式做出反应，但我非常乐观地认为，这一发现将导致强有力的新癌症疗法。”

来自纽约血液中心和制药公司ImmunEdge Inc.的研究人员参与了这项研究。

Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity