《Scientific Reports》：GRB2 promotes brain metastasis in HER2-positive breast cancer by regulating the Ras/MAPK pathway
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乳腺癌脑转移严重威胁患者生命，HER2 阳性亚型更易发生且治疗棘手。研究人员聚焦 HER2 阳性乳腺癌，探究 GRB2 与脑转移关系。结果发现 GRB2 可促肿瘤细胞增殖、转移，与 HER2 协同作用，这为治疗提供新靶点和方向。
在癌症的世界里，乳腺癌如同一个可怕的 “杀手”，时刻威胁着女性的健康。而脑转移，更是乳腺癌发展过程中最为棘手的难题之一。对于 HER2 阳性的乳腺癌患者来说，情况尤为严峻，他们比其他亚型的患者更容易发生脑转移，然而现有的治疗手段却难以有效应对这一困境，患者的生存时间和生活质量都受到极大影响。为了打破这一僵局，来自新疆医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们开展了一项关于 HER2 阳性乳腺癌脑转移机制的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上，为攻克这一难题带来了新的希望。
研究人员为了深入了解 HER2 阳性乳腺癌脑转移的机制，运用了多种关键技术方法。他们收集了新疆肿瘤医院 2010 年 1 月至 2020 年 12 月期间 18176 例乳腺癌患者的临床数据，其中包括 353 例发生脑转移（BMs）的患者，通过对这些临床数据的分析，探寻影响脑转移的相关因素。同时，借助生物信息学分析，从基因层面挖掘与脑转移相关的差异表达基因。此外，还利用细胞实验，如 CCK - 8 实验检测细胞增殖能力、流式细胞术检测细胞凋亡、Transwell 实验检测细胞迁移和侵袭能力，以及动物实验构建原位注射模型和直接脑注射模型，直观观察肿瘤细胞在体内的转移情况 。
研究结果
- HER2 阳性是乳腺癌脑转移的危险因素：通过对 353 例乳腺癌脑转移患者的临床数据进行 Cox 回归分析，研究人员发现肿瘤大小、雌激素受体（ER）、HER2、Ki - 67 和淋巴结（LN）是影响脑转移时间（TTBM）的独立因素，其中 ER 和 HER2 是影响 TTBM、脑转移后总生存期（OSBM）和总生存期（OS）的共同因素。进一步分组分析显示，HER2 阳性相较于 ER 阳性，是更显著的脑转移危险因素，而且在 HER2 阳性的背景下，ER 状态对乳腺癌脑转移患者的预后没有明显影响；在 ER 阴性的患者中，HER2 阳性与较差的总生存期相关。
- GRB2 高表达与乳腺癌预后不良相关：生物信息学分析发现，GRB2 在肿瘤组织中表达显著升高，且高表达 GRB2 的患者生存结局更差。同时，GRB2 与 HER2 在乳腺癌组织中呈正相关，并且 MAPK 通路是 GRB2 相关的最显著富集通路。
- GRB2 与 HER2 表达呈正相关且影响肿瘤细胞功能：在体外实验中，以 MDA - MB - 231 细胞为模型，通过稳定转染构建不同细胞系。结果显示，GRB2 和 HER2 的表达存在正调控关系。沉默 GRB2 后，HER2 阳性乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降，凋亡率增加，同时 Ras/MAPK 通路中关键蛋白 p - MEK1/2、p - ERK1/2 和 Ras 的表达水平降低。
- 沉默 GRB2 抑制体内肿瘤生长：在原位注射模型中，沉默 GRB2 后，小鼠体内肿瘤的重量和体积明显减小，荧光强度降低，肿瘤细胞凋亡率增加，肿瘤促进作用减弱。
- GRB2 和 HER2 协同促进肿瘤进展：免疫组化（IHC）结果显示，GRB2 和 HER2 蛋白主要在肿瘤组织细胞质中表达。二者协同作用，促进肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡。
- 肿瘤细胞可穿越血脑屏障并转移：在原位注射模型和直接脑注射模型中均发现，肿瘤细胞能够从乳腺组织扩散到肝脏、肺部和大脑，穿越血脑屏障（BBB）。
- GRB2 和 HER2 协同调节关键蛋白促进转移：研究表明，GRB2 和 HER2 协同调节 Ras/MAPK 通路中关键蛋白的磷酸化，促进乳腺癌细胞的转移。同时，GRB2 可能通过调节 KITLG 的可变剪接来促进 HER2 阳性乳腺癌细胞的转移。
研究结论与讨论
这项研究证实了 HER2 阳性是乳腺癌脑转移的重要危险因素，而 GRB2 在 HER2 阳性乳腺癌的恶性进展中扮演着关键角色。GRB2 不仅能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，还能与 HER2 协同作用，帮助肿瘤细胞穿越血脑屏障，引发脑转移。这一发现为 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗提供了新的潜在靶点 ——GRB2。然而，目前该研究还存在一些局限性，如 GRB2 的表达水平尚未达到可直接作为治疗靶点的显著程度，其具体作用机制也尚未完全明确，因此暂时无法直接改变临床治疗策略。但不可忽视的是，GRB2 在疾病进展中的潜在重要性。未来的研究可以进一步探索 GRB2 与下游信号蛋白的相互作用，以及其在其他相关通路中的作用，为开发新的治疗策略提供更坚实的理论基础 。通过深入研究，有望为 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者带来新的治疗希望，改善他们的生存状况 。
