综述:嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法后克服抗原逃逸导致肿瘤复发的策略

《Molecular Cancer》:Strategies to overcome tumour relapse caused by antigen escape after CAR T therapy

【字体: 时间:2025年04月29日 来源:Molecular Cancer 27.7

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  这篇综述聚焦嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法后肿瘤因抗原逃逸复发的问题。详细探讨了抗原逃逸机制,总结多种克服策略,如调节抗原表达、双靶点或多靶点 CAR T 细胞等,为推动 CAR T 细胞疗法发展提供重要参考。

  

引言


嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法在治疗复发 / 难治(r/r)B 细胞淋巴瘤、B 细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤(MM)等血液系统恶性肿瘤方面取得显著成效,众多针对实体瘤的新靶点也在探索中。然而,部分患者仍会出现疾病进展,原因包括肿瘤异质性、T 细胞耗竭、T 细胞持久性降低等,其中抗原逃逸导致的肿瘤复发备受关注。

抗原逃逸及其机制


抗原逃逸是指肿瘤细胞通过下调或丢失 CAR T 细胞疗法等靶向治疗所识别的特定抗原,逃避免疫检测和破坏的过程。在接受 CAR T 细胞治疗的患者中,抗原逃逸是常见的耐药机制。例如,在儿童 r/r B-ALL 患者中,使用 tisagenlecleucel 治疗后,多数复发与 CD19 抗原逃逸相关;在大 B 细胞淋巴瘤(LBCL)患者中,也有部分患者在治疗后出现 CD19 抗原的丢失或下调。在 MM 患者中,虽然 BCMA 丢失不常见,但复发患者中 BCMA 表达水平和抗原结合能力会降低。

抗原逃逸的机制多样,包括预先存在的抗原阴性克隆的选择、应激导致的自发抗原丢失、获得性突变、剪接位点变异、T 细胞胞啃作用、谱系转换、表面抗原呈递失败以及表位屏蔽等。如 B-ALL 患者中,CD19 的可变剪接或移码突变可导致抗原逃逸。目前,在治疗前识别有免疫逃逸风险的患者的技术仍有待发展。

克服靶点下调的策略


靶点抗原的表达密度是决定工程 T 细胞功能的重要因素,CAR T 细胞功能依赖于抗原表达密度,当抗原表达低于阈值时,CAR T 细胞功能丧失。克服 CAR T 疗法中抗原下调导致的肿瘤复发,主要有两种策略:增加靶细胞上抗原的表达水平,以及增强 CAR T 细胞对低抗原密度的识别敏感性。

  • 药物调节诱导靶向抗原表达:γ- 分泌酶抑制剂可抑制 BCMA 的裂解,增加其表面密度,提高抗 BCMA CAR T 细胞的活性;bryostatin 1 能上调 CD22 蛋白表达,增强 CD22 靶向 CAR T 细胞疗法的疗效,但其机制尚未明确。
  • 表观遗传调节剂诱导靶向抗原表达:表观遗传修饰如 DNA 甲基化和组蛋白改变可导致基因沉默,降低抗原表达。使用 DNA 甲基转移酶(DNMT)抑制剂氮杂胞苷(AZA)等药物,可部分逆转抗原表达的缺失。此外,表观遗传调节剂还能维持 CAR T 细胞的功能,减轻 T 细胞耗竭,提高治疗效果。
  • 嵌合共刺激受体(CCR)使 CAR T 细胞对低抗原表达敏感:表达功能性第二代 CAR 和 CCR 的组合方法,可提高 CAR T 细胞对低抗原变异体的抗肿瘤活性。CCR 与第二种抗原结合,能增强 CAR T 细胞与肿瘤细胞之间的突触张力,协同共刺激信号,促进细胞因子和颗粒酶 B 的产生,增强细胞增殖和持久性。
  • 优化 CAR 构建:优化 CAR 设计可调整抗原识别阈值,增强对低抗原靶点的识别能力。例如,改进共刺激结构域,如加入 4-1BB(CD137)或 CD28,能促进 T 细胞增殖和细胞因子分泌;增加 CD3ζ 的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)可增强 CAR 活性;替换铰链跨膜(H/T)区域也能改变 CAR 的反应阈值,提高抗肿瘤活性。

克服靶点丢失的策略


  • 双靶点和多靶点 CAR T 细胞:为解决抗原丢失风险,可采用双靶点或多靶点 CAR T 细胞策略,即赋予 T 细胞两个或多个针对不同抗原的 CAR。可通过混合不同的 CAR T 细胞群体或使用具有双特异性的单个 CAR T 产品实现,如串联(或双价)CARs 和双顺反子 CARs。CD19/CD20、CD19/CD22 等双靶点组合在临床试验中显示出一定疗效,可降低因抗原丢失导致的复发风险。此外,三特异性 CAR T 细胞也在研究中,但其制造过程需优化,临床结果仍有待验证。
  • 可切换 CAR T 细胞系统:该系统将 CAR 分为两个不同组件,需通过中介相互作用激活。可实现单个 CAR T 细胞对多种抗原的靶向,增强抗原识别的灵活性。

诱导表位 / 抗原扩散


发展多样化的免疫反应对克服当前免疫疗法的局限性至关重要。专业抗原呈递细胞(APCs)在启动和调节肿瘤特异性免疫反应中起关键作用。CAR T 细胞治疗过程中,肿瘤细胞裂解产生的碎片被 APCs 摄取并交叉呈递,可诱导表位扩散,激活内源性 T 细胞反应,对抗更广泛的肿瘤抗原。

  • 联合 CAR T 细胞疗法与免疫检查点抑制剂(ICIs):肿瘤微环境(TME)中的免疫检查点蛋白如 PD-1,可抑制 T 细胞活性。PD-1 阻断剂可解除免疫抑制,促进 T 细胞反应和表位扩散。联合 CAR T 细胞疗法与免疫检查点抑制剂,可增强 CAR T 细胞和内源性 T 细胞的积累与激活,提高肿瘤控制效果。目前,多项研究正在评估 PD-1 通路阻断与 CAR T 细胞疗法的联合应用。
  • 联合 CAR T 细胞疗法与细胞因子:细胞因子可调节 T 细胞和肿瘤微环境,促进 CAR T 细胞的存活、增殖和迁移。例如,IL-12、IL-18、IL-36γ 等细胞因子修饰的 CAR T 细胞,可增强抗肿瘤反应,诱导抗原阴性肿瘤细胞的清除。IL-7 与 CCL19 或 CCL21 共表达,可增强 CAR T 细胞的持久性和抗肿瘤功能,促进记忆反应和表位扩散。
  • 疫苗增强的 CAR T 细胞介导的肿瘤抗原扩散:将疫苗与 CAR T 细胞疗法联合,可扩大和增强 CAR T 细胞的抗肿瘤疗效。如使用脂质体包裹的编码抗原的 RNA 疫苗或两亲性配体修饰的疫苗,可刺激 CAR T 细胞的增殖和功能,促进抗原扩散,提高对异质性肿瘤的治疗效果。
  • 联合 CAR T 细胞疗法与放疗:放疗可诱导肿瘤细胞死亡,释放肿瘤抗原,促进 APCs 摄取和呈递抗原,激活内源性 T 细胞反应。同时,放疗还能上调 MHC I 分子和肿瘤相关抗原(TAAs)的表达,增强肿瘤对免疫细胞攻击的敏感性。联合 CAR T 细胞疗法与放疗,可提高肿瘤识别和杀伤效果,减少抗原阴性肿瘤复发,部分患者可实现完全缓解。
  • 联合 CAR T 细胞疗法与溶瘤病毒疗法(OVT):溶瘤病毒(OVs)可选择性在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞,激活抗肿瘤免疫反应。联合 CAR T 细胞疗法与 OVT,可增强肿瘤浸润、持久性和抗肿瘤疗效。如工程化溶瘤病毒可将截断的 CD19 递送至肿瘤,使肿瘤对 CD19 CAR T 细胞敏感;双特异性 CAR T 细胞可同时识别 CAR 特异性抗原和溶瘤病毒抗原,促进内源性 T 细胞激活和表位扩散。
  • 通过 Flt3L 或 CD40 增强肿瘤部位的 DC:FMS 样酪氨酸激酶 3 配体(FLT3L)可促进 DC 增殖,增强其免疫功能。设计分泌 Flt3L 的 CAR T 细胞,可有效驱动肿瘤内 DC 增殖,激活内源性肿瘤浸润 T 细胞,识别多种肿瘤相关抗原,克服抗原阴性肿瘤逃逸。CD40 是 APC 激活和增殖的关键分子,表达 CD40L 的 CAR T 细胞可激活邻近的 CD40 阳性 DC,增强免疫效应,诱导内源性抗肿瘤反应,杀伤抗原阴性肿瘤细胞。
  • 联合 CAR T 细胞疗法与 CAR 巨噬细胞(CARM):巨噬细胞可作为专业 APCs,具有吞噬肿瘤细胞和呈递抗原的能力。CAR-M 可更好地迁移至肿瘤部位,直接吞噬癌细胞,并促进抗原扩散和内源性抗肿瘤免疫。然而,巨噬细胞具有高可塑性,可分化为促肿瘤的 M2 型或抗肿瘤的 M1 型。将 M2 型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)重编程为 M1 型,可增强其抗肿瘤能力。同时,CAR-M 还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs),重塑细胞外基质(ECM),促进免疫细胞浸润。

结论


CAR T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得一定成功,但在实体瘤治疗中面临肿瘤异质性和免疫逃逸等挑战。抗原表达水平降低或消失是导致肿瘤复发的重要原因,因此,激活内源性抗肿瘤反应,促进抗原扩散,是克服抗原逃逸、提高 CAR T 细胞疗法疗效的关键。目前,多种策略正在研究中,旨在增强 CAR T 细胞与宿主免疫系统的相互作用,为癌症治疗带来新的希望。

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