在癌症的世界里，结直肠癌（CRC）如同一个顽固的 “敌人”，它是全球第三大常见癌症，也是出了名的 “免疫低应答者”。约 85% 的 CRC 患者呈现微卫星稳定（MSS）表型，这使得肿瘤新抗原表达有限，CD8⁺T 细胞难以识别肿瘤细胞，免疫细胞浸润不足，免疫治疗效果大打折扣。同时，NK 细胞作为免疫系统中的 “精锐部队”，在抗肿瘤免疫中本应发挥关键作用，但肿瘤代谢这个 “幕后黑手” 却在悄悄干扰着它，二者之间的关系一直是个未解之谜。在此背景下，为了找到改善 CRC 免疫治疗困境的方法，中山大学肿瘤防治中心等研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于线粒体乙酰辅酶 A 乙酰转移酶 1（ACAT1），试图揭开它与 NK 细胞之间的神秘面纱。最终，研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 CRC 的治疗带来了新曙光。

• ACAT1 促进细胞毒性 NK 细胞浸润抑制 CRC 生长：研究人员通过系统分析 CRC 患者的多组学和生存数据，发现 ACAT1 与肿瘤浸润 NK 细胞的丰度呈正相关。在多种小鼠肿瘤模型中，敲除 Acat1 后肿瘤生长加速，恢复 Acat1 表达则抑制肿瘤生长，且这种抑制作用依赖于免疫系统。进一步研究发现，ACAT1 可促进 NK 细胞相关细胞毒性基因的表达，增强 NK 细胞的招募和细胞毒性。
• 核 ACAT1 促使激活的 NK 细胞在肿瘤微环境（TME）中积累：研究观察到 ACAT1 不仅存在于线粒体，还存在于细胞核，且核 ACAT1 水平与 NK 细胞浸润正相关。构建带有不同信号标签的 ACAT1 突变体进行实验，结果表明核 ACAT1 而非线粒体 ACAT1 促进细胞毒性 NK 细胞的招募，抑制肿瘤生长，且核 ACAT1 的功能依赖其酶活性。
• 核 ACAT1 直接乙酰化 NFκB 亚基 p50 的 K146 位点：经免疫沉淀和质谱分析，发现核 ACAT1 与 NFκB1（包含 p105 和 p50 两种蛋白形式）中的 p50 相互作用并使其乙酰化。进一步确定 p50 的 K146 是 ACAT1 的乙酰化位点，该位点在哺乳动物和鸡中高度保守。
• p50 K146 乙酰化削弱 DNA 结合能力，促进 NK 细胞激活和浸润：p50 的 K146 位于其 DNA 结合域，乙酰化后 p50 与 DNA 的结合能力下降。RNA - seq 分析和体内实验表明，p50 K146 乙酰化可上调与 NK 细胞激活和招募相关基因的表达，促进肿瘤抑制。
• ACAT1 pS60 促进其核转位：研究发现 IL12 和 IL18 等细胞因子可促进 ACAT1 核转位，而营养缺乏则抑制其核转位。ACAT1 的核转位受丝氨酸磷酸化调控，S60 位点的磷酸化尤为关键。IL18 通过抑制蛋白磷酸酶 1A（PPM1A）对 ACAT1 S60 的去磷酸化作用，促进 ACAT1 与 importin α3 结合，从而促进核转位。
• ACAT1 pS60 促进 NK 细胞激活和招募：构建 Acat1 - KO CT26 细胞系并表达不同突变体进行实验，结果显示 ACAT1 pS60 可通过调节 p50 乙酰化，影响 p50 与 DNA 的结合，进而促进 NK 细胞激活和招募相关基因的表达，增强肿瘤浸润 NK 细胞的丰度，抑制肿瘤生长。
• ACAT1 pS60 水平在 CRC 中的临床相关性：对 CRC 患者肿瘤组织进行免疫荧光（IF）和免疫组化（IHC）分析发现，ACAT1 pS60 水平与核 ACAT1 水平、NK 细胞浸润呈正相关，与 PPM1A 水平呈负相关，且高 ACAT1 pS60 水平预示着 CRC 患者更好的总生存期。